Derzeit gibt es für das neue Coronavirus SARS-CoV-2, das die COVID-19-Krankheit verursacht, weder einen Impfstoff noch eine Behandlung. Aber fast 200 potenzielle Impfstoffe werden derzeit im Labor, an Tieren und in einigen Fällen auch an Menschen getestet. Die Versuche dienen dazu, die Sicherheit der Impfstoffkandidaten zu beurteilen. Getestet wird auch, bei welcher Dosis die potenziellen Impfstoffe eine Immunantwort auslösen.

> Wie wird ein Impfstoff entwickelt?

Anticorps contre coronavirus
Antikörper, die sich an die Spikes eines Coronavirus binden.
Bild: modifiziert von HFCM Communicatie, Licence Creative Commons

 

Warum ist es schwierig, einen Impfstoff gegen COVID-19 zu entwickeln?

Die Entwicklung eines Impfstoffs, der sich als sicher und wirksam erweist, bevor er an Millionen oder gar Milliarden von Menschen verabreicht werden kann, ist immer komplex - und dauert daher lange. Im Zusammenhang mit COVID-19 gibt es besondere Herausforderungen :

1. Das Virus selbst

Einige Impfstoffe sind besonders schwierig zu entwickeln, so z.B. Coronavirus-Impfstoffe: Vier Stämme des Coronavirus zirkulieren beim Menschen endemisch und verursachen leichte Infektionen der Atemwege. Zwei Stämme erwiesen sich als wesentlich virulenter und verursachen Lungenentzündung und ein schweres, teilweise tödliches Atemversagen: SARS-CoV-1 in den Jahren 2002-2004 und MERS-CoV im Jahr 2012. Das für COVID-19 verantwortliche Virus (SARS-CoV-2) gehört zu dieser zweiten Gruppe.

Es gibt bisher noch keinen kommerziell erhältlichen Impfstoff gegen irgendein Coronavirus.

Eine der Besonderheiten der Coronaviren ist, dass sie zuerst die Schleimhäute von Nase und Rachen infizieren... Manchmal werden sie dort durch die angeborene Immunabwehr gestoppt. Aus diesem Grund haben die meisten COVID-19-Patienten nur - mehr oder weniger ausgeprägte - HNO-Symptome. Aber wenn Coronaviren im HNO-Bereich nicht gestoppt werden, können sie in die Lunge und das Blut gelangen - und sich auf andere Organe ausbreiten, deren Zellen Rezeptoren für Viren exprimieren: das Herz, die Nieren und die Blutgefässe im ganzen Körper, einschliesslich des Gehirns. Dies ist leider bei dem für COVID-19 verantwortlichen Virus der Fall.

Um gegen alle Formen von COVID-19 und damit auch gegen das Übertragungsrisiko zu schützen, wären Impfstoffe erforderlich, die in der Lage sind, Immunantworten zu induzieren und aufrechtzuerhalten, die stark genug sind, um die Nasen- und Rachenschleimhäute dauerhaft zu schützen. Die Induktion einer solchen totalen ("sterilisierenden") Immunität wurde bisher jedoch noch von keinem Impfstoff erreicht.

 What can we expect from first-generation COVID-19 vaccines? (The Lancet, 21.9.2020)

Möglicherweise müssen wir uns daher mit Impfstoffen, die in der Lage sind, vor den Komplikationen von COVID-19 zu schützen, d.h. die Vermehrung und Ausbreitung des Virus in andere Organe zu verlangsamen, zufriedengeben. Das ist zwar schon sehr wichtig, impliziert jedoch einen Impfstoff, der a priori für 8 von10 Personen ohne Komplikationen nutzlos ist - was eine ausgezeichnete Impfstoff­sicherheit voraussetzt - und das Risiko, die Ansteckung nicht zu unterbrechen, wenn sich die Viren in Nase und Rachen frei vermehren können.

2. Die Auswahl der Antigene, die in Impfstoffen enthalten sein sollen

Es scheint relativ einfach zu sein: Die Spikes auf der Oberfläche von Coronaviren (S-Protein) sind die Strukturen, mit denen sich Viren an Rezeptoren anheften, den Schlüsseln, die die Tür zu den Zellen öffnen. Glücklicherweise werden diese Proteine vom menschlichen Immunsystem gut erkannt - es reagiert auf sie, indem es Antikörper-produzierende B-Zellen und T-Zellen induziert, die in der Lage sind, infizierte Zellen zu zerstören. Dies gilt für alle Coronavirus-Stämme des, einschließlich SARS-CoV-1, MERS-CoV und SARS-CoV-2.

Diese Impfstoffantigene finden sich daher auf die eine oder andere Weise in allen Impfstoff¬kandi¬da¬ten (lebend-attenuiert, inaktiviert, von viralen Vektoren getragen oder von ihrer RNA kodiert).

3. Die Wahl der zu induzierenden Immunabwehr

Tiermodelle der Impfung haben gezeigt, dass der Impfschutz nach der Impfung gegen SARS-Cov-1 am besten korrelierte mit der Menge der neutralisierenden Antikörper (die den Eintritt des Virus in die Zellen neutralisieren können) gegen das S-Protein - obwohl auch Antikörper gegen andere Antigene dies tun können. Daher scheint die Induktion hoher Konzentrationen neutralisierender Antikörper eine gute Strategie zu sein, die bei vielen Impfstoffkandidaten angestrebt wird.

Leider ist es schwierig (unmöglich?), nur neutralisierende Antikörper zu induzieren. Antikörper, die sich an Viren binden, ohne sie zu neutralisieren, können jedoch gefährlich sein (siehe unten). Das Verhältnis zwischen neutralisierenden und nicht-neutralisierenden Antikörpern könnte daher von entscheidender Bedeutung sein.

Einige Tierstudien haben gezeigt, dass ein Schutz gegen SARS-CoV-1 (COVID-19) auch durch Impfstoffe erreicht werden kann, die hauptsächlich Killer-Lymphozyten gegen die inneren Proteine des Virus induzieren. Es ist wahrscheinlich, dass diese Impfstoffe in erster Linie gegen Komplikationen wirken. So zielen einige Impfstoffkandidaten in erster Linie darauf ab, T-Zell-Reaktionen hervorzurufen... obwohl bis heute keiner der verwendeten Impfstoffe gegen Viren in erster Linie durch diese Zellreaktionen schützt.

4. Die Schwierigkeit, bei sensiblen Personen gute Impfstoffreaktionen hervorzurufen

Personnes vulnérables face au COVID-19

Die Auslösung einer schützenden Impfreaktion ist bereits bei gesunden jungen Freiwilligen eine Herausforderung. Viel schwieriger ist es jedoch, diese Reaktionen bei Menschen hervorzurufen, die aufgrund von Alter, Übergewicht, Krankheiten oder die Immunität unterdrückenden Behandlungen anfällig sind. Der Grippeimpfstoff erinnert uns jedes Jahr daran... und zum Schutz dieser Bevölkerungsgruppen sind oft Impfstoffe mit besonders wirksamen Adjuvantien notwendig.

5. Das Risiko eines Impfstoffs, der den Schweregrad von COVID-19 erhöhen würde

Über COVID-19 ist immer noch zuwenig bekannt, aber ihr Schweregrad ist eindeutig auf eine unangemessene, übermäßige und/oder unzureichende Immunreaktionen zurückzuführen. Infolgedessen zielen derzeit viele Behandlungen eher darauf ab, Immun-/Entzündungsreaktionen zu bremsen als sie zu stimulieren.

Ein besonderes Risiko besteht darin, Antikörper zu induzieren, die in der Lage sind, an Coronaviren zu binden - aber nicht an der Stelle, die deren Fähigkeit, Zellen zu infizieren, blockiert (nicht-neutra­li­sierende Antikörper). Diese Antikörper können es dem Virus erleichtern, in die Zellen einzudringen / sie zu infizieren, anstatt dies zu blockieren (antikörperabhängige Verstärkung). Dieses Phänomen wurde bei SARS-Cov-1 und MERS-CoV beobachtet. Leider muss vermutet werden, dass dies auch bei COVID-19 passieren könnte - was große Vorsicht erfordert.

Die Tiermodelle, die geeignet sind, dieses Risiko zu postulieren /zu widerlegen, sind jedoch komplex. Und die klassischen Impfstudien, in denen lediglich nachverfolgt wird, ob die Impfstoffe bei den Freiwilligen einige Wochen oder Monate lang gut vertragen werden, können diese Frage nicht beantworten: es wird notwendig sein, entweder zu warten, bis diese geimpften Freiwilligen dem SARS-CoV-2-Virus ausgesetzt wurden - oder sie freiwillig dem Virus zu exponieren - was mangels einer wirksamen Behandlung nicht möglich ist.

   The potential danger of suboptimal antibody responses in COVID-19

  Antibody enhancement and SARS-COV-2 vaccines and therapies

6. Die Notwendigkeit einer massenhaften, schnellen …und erschwinglichen Massenproduktion für die ganze Welt

Die Impfstoffproduktion im grossen Maßstab erfordert eine komplexe Technologie und erfordert oft den Bau ganzer Fabriken. Aus diesem Grund kann die Dringlichkeit von COVID-19 die Unternehmen dazu bringen, mit der Massenproduktion ihres Impfstoffkandidaten zu beginnen, bevor sie wissen, ob er wirksam und gut verträglich ist.

  COVID-19 vaccine trials should seek worthwhile efficacy


 

Wann können wir also mit einem Impfstoff gegen COVID-19 rechnen?

Sofern nicht auf Studien zum Nachweis von Sicherheit und Wirksamkeit eines Impfstoffs an einer ausreichenden Anzahl von Menschen verzichtet wird, dürfte es für einen Impfstoff minimal 12-18 Monaten dauern, bis er unter Verwendung einer Notfallklausel eingesetzt werden könnte - d.h. bevor er offiziell von den Zulassungsbehörden zugelassen wird.

Halten Sie sich vor Augen, dass diese Zeit sonst mindestens 10 Jahre beträgt, wenn nicht länger...

Aktuell werden diese Impfstoffkandidaten an Menschen getestet (Quelle: clinicaltrials.gov) :

Bereits in Phase III (Effizienz und Sicherheit):

Inactivated SARS-CoV-2 (inaktiviertes Virus, Sinovac und Butantan Institute)

Inactivated Novel Coronavirus Pneumonia (COVID-19) vaccine  (inaktiviertes Virus, Sinopharm)

AZD1222 (Impfstoff-Vektor, University of Oxford und Astra Zeneca)

mRNA-1273 (mRNA ImpfstoffNational Institute of Allergy and Infectious Diseases und Moderna)

- BNT162 (mRNA Impfstoff, BioNTech RNA Pharmaceuticals und Pfizer)

- Ad26.COV2.S (Impfstoff-Vektor, Janssen Vaccines & Prevention, Johnson & Johnson))

Ad5-nCoV (Impfstoff-Vektor, CanSino Biologics)

- Gam-COVID-Vac (Impfstoff-Vektor, Gamaleya Research Institute of Epidemiology and Microbiology, Health Ministry of the Russian Federation)

- Inactivated Novel Coronavirus Pneumonia (COVID-19) vaccine (Vero cells) (inaktiviertes Virus, Wuhan Provincial Center for Disease Control and Prevention)

NVX-CoV2373 (rekombinierte Proteine, Novavax)

 

Bereits in Phase II oder I/II :

Inactivated SARS-CoV-2 Vaccine (inaktiviertes Virus, Chinese Academy of Medical Sciences)

BBV152 - COVAXIN (inaktiviertes Virus, Bharat Biotech International Ltd)

Recombinant new coronavirus vaccine (CHO cell) (rekombinierte Proteine, Anhui Zhifei Longcom Biologic Pharmacy Co., Ltd.)

KBP-201 (rekombinierte Proteine, Kentucky BioProcessing Inc.)

LV-SMENP-DC (gentechnisch veränderte Zellen, Shenzhen Geno-Immune Medical Institute)

Covid-19/aAPC (gentechnisch veränderte Zellen, Shenzhen Geno-Immune Medical Institute)

INO-4800 (DNA Impfstoff, Inovio Pharmaceuticals)

GX-19 (DNA Impfstoff, Genexine Inc.)

AG0301-COVID19 (DNA Impfstoff, AnGes, Inc., Japan Agency for Medical Research and Development)

nCov Vaccine (DNA Impfstoff, Cadila Healthcare Ltd)

- COVAC1 (LNP-nCoVsaRNA) (mRNA Impfstoff, Imperial College London)

- CVnCoV Vaccine (mRNA Impfstoff, Curevac)

- EpiVacCorona (rekombinierte Proteine, Federal Budgetary Research Institution State Research Center of Virology and Biotechnology "Vector")

Sanofi-GSK (rekombinierte Proteine, Sanofi Pasteur & Glaxo Smith Kline)

 

Diese Impfstoffe und diejenigen, die sich noch in Phase I befinden, werden im Folgenden beschrieben:

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