Sviluppo del vaccino

Come si sviluppa un vaccino ?

Un vaccino serve ad addestrare il sistema immunitario a lottare contro un microbo che può causare una malattia grave o addirittura mortale. Il microbo può essere un virus, un batterio o anche un parassita (nel caso della malaria, per esempio). Poche ore dopo una dose di vaccino, i globuli bianchi specializzati del sistema immunitario – i linfociti B e i linfociti T- sono già attivati. E dopo circa 15 giorni, i linfociti B rilasciano nel sangue gli anticorpi specifici che possono legarsi al microbo bersaglio del vaccino. Alcuni anticorpi neutralizzano il microbo per impedirgli di entrare nelle cellule umane. D'altra parte, i linfociti T (chiamati "killer") entrano in gioco per eliminare i microbi in modo che essi non causino malattie o complicazioni.

Affinché il sistema immunitario possa produrre i linfociti B e T efficaci contro un particolare microbo, essi devono imparare a riconoscere alcuni elementi caratteristici di questo microbo: si tratta spesso di proteine specifiche presenti sulla sua superficie. Un vaccino contiene sempre almeno alcuni di questi elementi caratteristici del microbo bersaglio. Questi elementi possono essere presentati al sistema immunitario in diversi modi.

1. Vaccini contenenti l'intero microbo in forma attenuata. La forma "attenuata" si ha quando il microbo viene manipolato per renderlo meno aggressivo, ad esempio riducendo la sua capacità di moltiplicarsi. È il metodo più efficace ma anche quello che richiede più cautela. I vaccini vivi attenuati mimano l’immunità naturale e innescano una risposta immunitaria più forte e duratura: dopo 1 o 2 dosi, non richiedono più richiami. Il loro svantaggio principale è che non possono essere somministrati (a parte qualche eccezione) a persone il cui sistema immunitario è indebolito da alcune malattie o trattamenti farmacologici.
   Vaccini vivi attenuati attualmente in uso (MPR : morbillo-orecchioni-rosolia, varicella, herpes zoster, febbre gialla, rotavirus).
   
   
2. Vaccini contenenti l'intero microbo in forma inattivata. Il microbo viene ucciso ed è totalmente incapace di moltiplicarsi, quindi non può causare malattie I vaccini interi inattivati sono in generale meno efficaci dei vaccini vivi attenuati e spesso richiedono dosi multiple o dosi di richiamo. Il loro vantaggio principale è che hanno pochissimi effetti collaterali e possono essere somministrati anche a persone con un sistema immunitario indebolito.
   Vaccini interi disattivati attualmente in uso (polio, epatite A, MEVE, meningococchi)
   
   
3. Vaccini purificati contenenti solo uno o più frammenti del microbo. I vaccini contengono solo quelle parti del microbo che sono necessarie al sistema immunitario per riconoscerlo e per attivare una buona protezione. Questi vaccini hanno il vantaggio di stimolare il sistema immunitario in modo molto mirato. La loro tolleranza è quindi eccellente, ma spesso sono necessari dei richiami. Video esplicativi sui vaccini proteici.
   Vaccini purificati (difterite, tetano, pertosse, epatite B, HPV, influenza, etc.)
   
   
4. Vaccini coniugati, contenenti unicamente zuccheri complessi (polisaccaridi) della capsula del microbo, fissati a una proteina di trasporto per essere meglio riconosciuti dal sistema immunitario. Per ottenere un’immunità occorrono diverse iniezioni e l’immunità dura talvolta solo alcuni anni.
   Vaccini coniugati (Hib, pneumococchi)
   
   
5. Vaccini «con vettore»: un frammento importato dal microbo è inserito in un virus o un batterio che non provocano malattie nell’essere umano.. Questi "vettori" sono scelti in modo che la loro moltiplicazione sia limitata nel corpo umano, senza causare infezioni, ma capaci comunque di stimolare una risposta immunitaria. Si tratta di una tecnica recente ma che ha dato prova di essere utile nella vaccinazione contro la malattia di Ebola e contro alcuni tumori. Nel caso dei vaccini vettoriali virali a base di adenovirus contro il Covid-19 (vaccini Astra Zeneca/Università di Oxford e Janssen/Johnson&Johnson), il codice genetico degli adenovirus è modificato (DNA troncato) in modo che il virus non possa replicarsi nel corpo umano. È quindi biologicamente escluso che possa causare un'infezione da adenovirus modificato. Il DNA di questi adenovirus usati come vettori può entrare nei nuclei delle cellule, ma l'incorporazione nel DNA delle cellule umane è impedita dalla modifica delle estremità del suo filamento di DNA. Il DNA di questi adenovirus viene trascritto in RNA messaggero nel nucleo e poi espulso nel citoplasma dove viene tradotto in proteine.
   
   

   1. In laboratorio, si estrae la sequenza di RNA del coronavirus che contiene le informazioni per costruire la sua proteina di superficie Spike (in rosso).
   2. La sequenza RNA-Spike viene convertita in una sequenza DNA-Spike.
   3. La sequenza DNA-Spike è inserita nel cromosoma di un adenovirus.
   4. L'adenovirus modificato porta la proteina di superficie Spike sulla sua superficie, ma non è in grado di moltiplicarsi.
   5. Vaccinazione: l'adenovirus modificato viene iniettato nel braccio di una persona.
   6. L'adenovirus modificato entra in una cellula umana e trasferisce il suo DNA nel nucleo della cellula. Il DNA del vaccino è modificato in modo da non integrarsi nel genoma.
   7. Nel nucleo, la sequenza DNA-Spike viene trascritta in RNA messaggero che poi esce dal nucleo.
   8. I dispositivi biologici della cellula umana leggono gli RNA messaggeri, producono le proteine Spike e le rilasciano nel corpo - questo avviserà il sistema immunitario e permetterà all’organismo di produrre anticorpi contro la proteina Spike.

   2-3 settimane dopo la vaccinazione, se un coronavirus entra nel corpo, il sistema immunitario sarà in grado di riconoscerlo rapidamente e neutralizzarlo, in particolare con l'aiuto di anticorpi contro la proteina Spike.

   Video esplicativi (Swissmedic) sui vaccini vettoriali.

6. Nuove tecniche di progettazione di vaccini, per esempio attraverso l’iniezione di un frammento del materiale genetico (RNA) del microbo, avvolto in una nanoparticula costituta da diversi lipidi. La tecnologia del vaccino messaggero contro l'RNA è nota da circa dieci anni, ma nonostante la sua attratività (semplicità di concetto, velocità di sviluppo e facilità di produzione), non ha beneficiato degli investimenti necessari prima della mobilitazione che ha seguito la pandemia COVID-19.
   
   

Confronto tra l'infezione da coronavirus naturale e la vaccinazione con un RNA messaggero (schemi semplificati)

A. Infezione naturale

1. Il coronavirus SARS-CoV-2 entra nel corpo umano e si lega a una cellula grazie alle sue proteine di superficie a forma di chiodo (in inglese, questa proteina è chiamata Spike).

2. Il virus viene assorbito nella cellula dove rilascia il suo RNA (codice genetico che contiene tutte le informazioni necessarie per creare lo stesso virus).

3. La cellula umana utilizza il proprio macchinario biologico per leggere l'RNA virale e fabbricare, suo malgrado, tutte le parti del virus (diversi tipi di proteine + RNA virale).

4. I nuovi virus sono in grado di auto-assemblarsi e poi, una volta rilasciati nel corpo umano, possono proseguire la loro azione, contaminando nuove cellule.

Per impedire al virus di replicarsi bisogna attendere che il sistema immunitario dell'organismo reagisca e produca anticorpi. Questo processo richiede diversi giorni.

B. Vaccinazione con RNA messaggero virale

1. In laboratorio, si fabbricano degli RNA messaggeri in grado di produrre unicamente la proteina Spike del coronavirus. Gli RNA messaggeri sono inseriti in piccole sfere di grasso.

2. Durante la vaccinazione, le sfere di grasso vengono iniettate nel muscolo del braccio e poi assorbite dalle cellule muscolari umane: all’interno della cellula gli RNA messaggeri vengono rilasciati.

3. La cellula umana utilizza il proprio macchinario biologico per leggere l'RNA messaggero e produrre unicamente le proteine Spike. Queste proteine, da sole, non sono pericolose per l’organismo.

4. La cellula rilascia le proteine virali Spike nel corpo. Il sistema immunitario sarà allertato dalla presenza di queste proteine e permetterà all’organismo di produrre anticorpi contro la proteina Spike.

2-3 settimane dopo la vaccinazione, se un coronavirus entra nell'organismo, il sistema immunitario lo riconosce rapidamente e lo neutralizza, utilizzando gli anticorpi contro la proteina Spike prodotti precedentemente in seguito alla vaccinazione.

Quali sono le diverse tappe che i possibili candidati vaccini devono affrontare prima di poter essere utilizzati ?

Una volta che un candidato vaccino è stato sviluppato (vedi sopra), deve passare attraverso diverse fasi di sviluppo.

I test preclinici (su animali) sono di solito effettuati sui roditori e poi sulle scimmie. Questo è un passo essenziale per selezionare i migliori candidati ed evitare di somministrare all'uomo vaccini inefficaci o troppo infiammatori. Queste prove possono spesso dare risultati eccellenti negli animali, ma non necessariamente nell'uomo.

Gli studi clinici (nell'uomo) sono condotti in quattro fasi:

• Gli studi di Fase I di solito coinvolgono qualche dozzina di volontari. Sono progettati per osservare possibili effetti collaterali molto comuni (rispetto a un placebo o a un vaccino noto). Essi aiutano anche a determinare la migliore dose di vaccino sperimentale misurando gli anticorpi prodotti dai volontari.
• Gli studi di Fase II ampliano la base di conoscenze includendo diverse centinaia o migliaia di volontari in diversi centri clinici. I volontari vengono seguiti per diversi mesi, in particolare per monitorare l'evoluzione dei loro anticorpi o dei livelli di linfociti B e T nel sangue. Questa fase permette di studiare i dettagli della risposta immunitaria, di specificare i regimi di somministrazione (numero di dosi, ecc.) e di identificare gli effetti collaterali frequenti.
• Gli studi di Fase III coinvolgono diverse decine o centinaia di migliaia di volontari. Il loro scopo è quello di scoprire se il vaccino protegge dalla malattia. Ciò significa osservare in che misura le persone vaccinate, che sono e state sposte al microbo, sono resistenti alla malattia nelle settimane/mesi dopo la vaccinazione. Questi studi su larga scala sono gli unici in grado di rilevare rari effetti collaterali, oltre a definire in quali gruppi di età o gruppi di popolazione il candidato vaccino è efficace - o meno.
• Gli studi di Fase IV sono condotti dopo la commercializzazione di un vaccino per chiarirne l'uso in popolazioni che non sono state incluse negli studi di fase II e III. Sono anche progettati per verificare se si osservano venti avversi, molto rari ma gravi, tra le milioni di persone che sono state vaccinate.

Chi decide se un vaccino può essere commercializzato ?

Per essere immesso sul mercato, un vaccino deve ricevere l’autorizzazione dalle autorità di regolamentazione responsabili della sicurezza dei prodotti farmaceutici. Il produttore deve presentare un dossier completo alle autorità di regolamentazione (Swissmedic in Svizzera, l'EMA in Europa, la FDA negli USA e l'OMS per tutto il mondo). Il produttore deve anche dimostrare di essere in grado di produrlo in modo sicuro e su larga scala.

Affinché un vaccino possa essere prodotto in serie, i laboratori che sviluppano i vaccini devono spesso collaborare con una o più grandi aziende farmaceutiche specializzate che dispongono delle risorse tecniche necessarie.

Prima che un lotto del vaccino venga immesso sul mercato, il produttore deve presentarlo per l'approvazione all'autorità di regolamentazione che ne controlla la qualità, la sicurezza e gli effetti sul sistema immunitario. Pertanto, le autorità di regolamentazione sono responsabili dell'analisi della sicurezza dei vaccini e dell'autorizzazione alla loro immissione sul mercato.

Chi decide se un vaccino deve essere consigliato, a chi e come ?

Questo passo spetta alle autorità sanitarie competenti per le raccomandazioni sui vaccini (in Svizzera, la Commissione federale dei vaccini e l'Ufficio federale della sanità pubblica (UFSP)).

La vaccinazione contro una malattia è raccomandata solo se il suo beneficio supera di gran lunga il rischio di provocare effetti negativi. La decisione si basa su un quadro analitico. Contro la stessa malattia possono essere utilizzati più vaccini approvati da Swissmedic. La Commissione federale per le vaccinazioni può quindi raccomandare l'uso di un vaccino piuttosto che di un altro, a seconda delle caratteristiche della popolazione. Essa determina a chi (età, fattori di rischio) si raccomanda il vaccino, quante dosi e con quale frequenza deve essere somministrato, quando è necessario un richiamo a seconda del rischio di malattia nel paese, ecc.

Le autorità sanitarie (UFSP) sono inoltre responsabili della negoziazione dei costi del vaccino con i produttori.

Tutte queste fasi - dallo sviluppo alla commercializzazione di un vaccino - richiedono in media dai 10 ai 20 anni, a volte anche di più. Ma quando c'è un'emergenza, è possibile accorciare queste fasi, come è stato fatto nel caso della malattia di Ebola o contro il Covid-19.