Attualmente non esiste ancora un vaccino contro il nuovo coronavirus SARS-CoV-2 che causa la malattia COVID-19. Ma quasi 200 potenziali vaccini sono in fase di valutazione sugli animali in laboratorio e, in alcuni casi, testati anche sull’uomo grazie a dei volontari. Questi test dovrebbero permettere di valutare la sicurezza di questi potenziali vaccini e la loro capacità di innescare una risposta immunitaria in funzione della dose iniettata.

> Come si sviluppa un vaccino?

Anticorps contre coronavirus
Anticorps se fixant sur les spicules d'un coronavirus.
Image: modifié d'après HFCM Communicatie, Licence Creative Commons

Perché è complicato sviluppare un vaccino contro COVID-19?

Lo sviluppo di un vaccino che si dimostri sicuro ed efficace, prima di essere somministrato a milioni o miliardi di persone, è sempre complesso - e quindi lento. Inoltre, COVID-19 presenta alcune sfide speciali:

1. Il virus stesso

Alcuni vaccini sono particolarmente difficili da sviluppare, e questo è il caso dei vaccini contro il coronavirus. Quattro ceppi di coronavirus circolano endemicamente nell'uomo, causando lievi infezioni respiratorie. Due ceppi si sono dimostrati molto più virulenti, causando polmoniti e insufficienze respiratorie gravi, a volte mortali: il SARS-CoV-1 nel 2002-2004 e il MERS-CoV nel 2012. Il virus responsabile di COVID-19 (il SARS-CoV-2) appartiene a questo secondo gruppo.

In commercio, non è ancora disponibile un vaccino contro il coronavirus.

Una delle particolarità dei coronavirus è che infettano per primo le mucose del naso e della gola. A volte, le difese immunitarie innate li fermano a questo primo livello. Questo è il motivo per cui la maggior parte dei pazienti COVID-19 ha solo sintomi ORL (otorinolaringoiatrici, legati soprattutto al naso e alla gola) - più o meno marcati. Ma se i coronavirus non vengono fermati al livello ORL, possono passare nei polmoni e nel sangue - e diffondersi ad altri organi. Qui attaccano le cellule che esprimono i recettori per i virus, recettori che sono presenti nel cuore, nei reni e nei vasi sanguigni di tutto il corpo, compreso il cervello. Questo è purtroppo il caso del virus responsabile del COVID-19.

Per assicurare una protezione nell’uomo da tutte le forme di COVID-19, e quindi anche dal rischio di trasmissione, sarebbero necessari vaccini in grado di indurre e mantenere risposte immunitarie abbastanza forti da proteggere in modo permanente le mucose del naso e della gola. Tuttavia, l'induzione dell'immunità totale (o "sterilizzante") non è mai stata raggiunta da nessun vaccino.

 What can we expect from first-generation COVID-19 vaccines? (The Lancet, 21.9.2020)

Forse occorrerà accontentarsi di vaccini in grado di proteggere contro le complicazioni del COVID-19, cioè capaci di rallentare la moltiplicazione e la diffusione del virus ad altri organi. Resterebbe, ovviamente, un passo molto importante! Ma significherebbe anche che avremmo un vaccino a priori inutile per 8 persone su 10 in quanto in queste persone il virus non causa complicazioni. Sarebbe un vaccino che richiederebbe comunque un'eccellente sicurezza ma allo stesso tempo non sarebbe in grado di interrompere il contagio, in quanto il virus resterebbe libero di moltiplicarsi nel naso e nella gola.

2. La scelta degli antigeni da includere nei vaccini

Sembra relativamente semplice: le spicole sulla superficie dei coronavirus (proteina S o Spike) sono quelle con cui i virus si attaccano ai recettori, le chiavi che aprono la porta alle cellule. Fortunatamente, queste proteine sono ben riconosciute dal sistema immunitario umano - che risponde ad esse inducendo cellule B che producono anticorpi e cellule T in grado di distruggere le cellule infette. Questo vale per tutti i ceppi di coronavirus, compresi SARS-CoV-1, MERS-CoV e SARS-CoV-2 responsabile del COVID-19.

Questi antigeni si troveranno quindi, in un modo o nell'altro, in tutti i candidati vaccini (vivi attenuati, inattivati, veicolati da vettori virali o codificati dal loro RNA).

3. La scelta delle difese immunitarie da indurre

I modelli animali hanno dimostrato che la protezione post-vaccinazione contro il SARS-Cov-1 era più efficace se si osservavano dei livelli di anticorpi neutralizzanti (in grado di neutralizzare l'ingresso del virus nelle cellule) diretti contro la proteina S - sebbene anche gli anticorpi contro altri antigeni possano riuscirci. L'induzione di alti livelli di anticorpi neutralizzanti sembra quindi essere una buona strategia, non a caso, perseguita da molti candidati vaccini.

Purtroppo è difficile (impossibile?) indurre solo anticorpi neutralizzanti. Gli anticorpi che si legano ai virus senza neutralizzarli possono essere pericolosi (vedi sotto). Il rapporto tra anticorpi neutralizzanti e non neutralizzanti potrebbe quindi essere un punto essenziale.

Alcuni studi su animali hanno dimostrato che la protezione contro il SARS-Cov-1 (o il COVID-19) può essere ottenuta anche con vaccini che inducono principalmente linfociti T killer contro le proteine interne del virus. È probabile che questi vaccini agiscano principalmente contro le eventuali complicazioni. Per questo motivo, alcuni candidati vaccini sono principalmente orientati a produrre risposte cellulari T, anche se ad oggi nessuno dei vaccini utilizzati contro i virus protegge principalmente attraverso queste risposte cellulari.

4. La difficoltà di indurre buone risposte al vaccino in individui vulnerabili

Personnes vulnérables face au COVID-19

Indurre risposte vaccinali protettive nei giovani volontari sani è già una sfida. Indurre queste stesse risposte nelle persone che sono più vulnerabili a causa della vecchiaia, dell'obesità, di malattie o di trattamenti immunosoppressori, è molto più difficile. Il vaccino antinfluenzale ce lo ricorda ogni anno... e spesso, per proteggere queste persone sono necessari vaccini con coadiuvanti particolarmente efficaci.

5. Il rischio di un vaccino che aumenterebbe la gravità del COVID-19

Il COVID-19 è una malattia ancora poco conosciuta, ma la sua gravità deriva chiaramente da risposte immunitarie inappropriate, eccessive e/o inadeguate. Di conseguenza, molti trattamenti sono attualmente finalizzati a rallentare, e non tanto a stimolare, le risposte immunitarie/infiammatorie.

Uno dei rischi è quello di indurre anticorpi in grado di legarsi ai coronavirus - ma non nel sito che blocca la loro capacità di infettare le cellule (anticorpi non neutralizzanti). Questi anticorpi possono facilitare l'ingresso del virus nelle cellule o la loro infezione, invece di bloccarla (antibody-dependent enhancement). Questo fenomeno è stato osservato con il SARS-Cov-1 e il MERS-CoV. Si sospetta, purtroppo, che possa quindi verificarsi anche con il COVID-19, è quindi necessaria molta prudenza.

I modelli animali utilizzati per confermare o confutare questo rischio sono complessi. Gli studi classici di vaccinazione, che consistono nel verificare che i vaccini siano ben tollerati seguendo dei volontari per settimane o per mesi, non potranno rispondere a questa domanda: dovremo, o aspettare che questi volontari vaccinati siano esposti al SARS-Cov-2 - o esporli ad esso volontariamente - cosa che non è possibile in assenza di un trattamento efficace.

  The potential danger of suboptimal antibody responses in COVID-19

  Antibody enhancement and SARS-COV-2 vaccines and therapies

6. La necessità di una produzione di massa, veloce... e a un prezzo accessibile al mondo intero

La produzione di vaccini su larga scala richiede tecnologie complesse e spesso la costruzione di fabbriche. Ecco perché l'urgenza del COVID-19 sta spingendo le aziende ad iniziare una produzione di massa del loro candidato vaccino prima di sapere se sarà efficace e ben tollerato.

  COVID-19 vaccine trials should seek worthwhile efficacy


 

Quando potremo sperare di avere un vaccino contro il COVID-19?

A meno che non si rinunci agli studi per dimostrare la sicurezza e l'efficacia di un vaccino su un numero sufficiente di persone, il tempo che viene spesso menzionato per lo sviluppo di un vaccino contro il COVID-19 è di 12-18 mesi (cioè entro il 2021). Queste tempistiche, necessarie prima che un vaccino possa essere utilizzato attraverso una clausola di emergenza (con approvazione ufficiale da parte delle autorità di regolamentazione), sembrano però davvero molto strette.

Ricordiamo che di solito lo sviluppo di un vaccino richiede almeno 10 anni, se non di più…

Ad oggi, questi vaccini candidati sono stati testati sull'uomo (fonte: clinicaltrials.gov) :

Già nella Fase III (efficienza e sicurezza):

Inactivated SARS-CoV-2 (virus inattivato, Sinovac e Butantan Institute)

Inactivated Novel Coronavirus Pneumonia (COVID-19) vaccine (virus inattivato,  Hennan Provincial Center for Disease Control and Prevention e Sinopharm)

- BBIBP-CorV (virus inattivato, Beijing Institute of Biological Products Co., LTD e Laboratorio Elea Phoenix S.A.)

AZD1222 (vettore vaccinale, University of Oxford e Astra Zeneca)

mRNA-1273 (mRNA, National Institute of Allergy and Infectious Diseases e Moderna)

- BNT162 (mRNA, BioNTech RNA Pharmaceuticals e Pfizer)

Ad26.COV2.S (vettore vaccinale, Janssen Vaccines & Prevention (Johnson & Johnson))

Ad5-nCoV (vettore vaccinale, CanSino Biologics)

- Gam-COVID-Vac (vettore vaccinale, Gamaleya Research Institute of Epidemiology and Microbiology, Health Ministry of the Russian Federation)

- Inactivated Novel Coronavirus Pneumonia (COVID-19) vaccine (Vero cells) (virus inattivato, Wuhan Provincial Center for Disease Control and Prevention)

- NVX-CoV2373 (proteine ricombinanti, Novavax)

 

Già nella Fase II o I/II :

Inactivated SARS-CoV-2 Vaccine (virus inattivato, Chinese Academy of Medical Sciences)

BBV152 - COVAXIN (virus inattivato, Bharat Biotech International Ltd)

Recombinant new coronavirus vaccine (CHO cell) (proteine ricombinanti, Anhui Zhifei Longcom Biologic Pharmacy Co., Ltd.)

KBP-201 (proteine ricombinanti, Kentucky BioProcessing Inc.)

LV-SMENP-DC (cellule ricombinanti, Shenzhen Geno-Immune Medical Institute)

Covid-19/aAPC (cellule ricombinanti, Shenzhen Geno-Immune Medical Institute)

INO-4800 (DNA, Inovio Pharmaceuticals)

GX-19 (DNA, Genexine Inc.)

AG0301-COVID19 (DNA, AnGes, Inc., Japan Agency for Medical Research and Development)

nCov Vaccine (DNACadila Healthcare Ltd)

- COVAC1 (LNP-nCoVsaRNA) (mRNA, Imperial College London)

- CVnCoV Vaccine (mRNA, Curevac)

- EpiVacCorona (proteine ricombinanti, Federal Budgetary Research Institution State Research Center of Virology and Biotechnology "Vector")

Sanofi-GSK (proteine ricombinanti, Sanofi Pasteur & Glaxo Smith Kline)

 

Questi vaccini, e quelli ancora in fase I, sono descritti di seguito:

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